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SEC: signalisation par les récepteurs cannabinoïdes

Avez-vous déjà entendu parlé du système endocannabinoïde? Sa découverte est plutôt récente, ce qui en fait un élément encore méconnu de notre organisme. Il s’agit d’un réseau de récepteurs cannabinoïdes et endocannabinoïdes, que l’on retrouve chez tous les vertébrés. Ce système de signalisation permet de réguler les fonctions physiologiques de notre corps. Découverte. 

Définition du SEC

Le système endocannabinoïde (SEC), comprend une série de récepteurs cannabinoïdes répartis dans tout notre corps. Il doit son nom au cannabis qui a fait l’objet d’une étude, provoquant sa découverte inopinée. Pour l’anecdote, les chercheurs voulaient prouver les effets nocifs de la plante sur le corps humain. A la place, ils ont découvert un système de signalisation au moyen des cannabinoïdes, lequel les récepteurs répondent au cannabinoïdes produit par notre corps (endocannabinoïdes) et à ceux naturellement présents dans le cannabis (phytocannabinoïdes).

Les phytocannabinoïdes sont dérivés du cannabis sativa, mais on en trouve également dans d’autres plantes telles que l’Echinacea purpurea. Les plus étudiées et les plus commercialisées sont le THC (tétrahydrocannabinol) et le CBD (cannabidiol). Contrairement à ce que l’on peut penser, tous les cannabinoïdes ne sont pas psychoactifs, à l’instar du CBD. En revanche, le THC l’est, mais avec des taux variables qui font qu’il est parfois légal en dessous d’un seuil défini par le gouvernement de chaque pays ou État qui l’autorise.  

Distribution des récepteurs cannabinoïdes

Ces récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2 se trouvent à plusieurs endroits de l’organisme: dans le cerveau, les organes périphériques, les glandes, les cellules immunitaires et les tissus conjonctifs. 

Où se trouvent-ils?

Voici leur distribution exacte:

D’abord, les récepteurs CB1:

  • Système nerveux central
  • Système cardiovasculaires
  • Poumons
  • Muscles
  • Tractus gastro-intestinal

Ensuite, les récepteurs CB2:

  • Rate,
  • Os
  • Peau

Puis, les récepteurs CB1 + CB2

  • système immunitaire
  • moëlle osseuse
  • foie
  • pancréas

Une extension du SEC: l’endocannabinoïdome

Mais notre corps comprend un système de communication plus vaste que le SEC. Il s’ agit de l’endocannabinoïdome. Le SEC est intrinsèque à ce système global, dont les médiateurs de la signalisation sont d’une part les endocannabinoïdes, et d’autre part les endocannabinoïdes-like. Ces derniers sont de la même famille que les endocannabinoïdes, à la différence qu’ils agissent sur les récepteurs voisins de cette extension du SEC. 

Rôle du SEC et des récepteurs cannabinoïdes

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Le SEC régule le fonctionnement de l’ensemble du corps. Mais cela ne concerne pas que les humains. En effet, tous les vertébrés disposent du même système. Les scientifiques pensent qu’il aurait évolué depuis plusieurs millions d’années. Cependant, il n’a été découvert qu’au cours de ces trente dernières décennies. Même s’il reste encore plusieurs pistes à explorer sur le sujet, de nombreuses informations sur son fonctionnement dans l’organisme ont pu être révélées. 

Le SEC joue un rôle prépondérant dans la régulation de nos fonctions physiologiques et physiopathologiques. Cela concerne le développement du système nerveux, du système immunitaire et du système cardiovasculaire. Il intervient aussi dans la régulation de l’inflammation, l’appétit, la digestion, la douleur, le sommeil, la mémoire, l’apprentissage, la plasticité synaptique, le stress, l’humeur, … Bref, il régule l’homéostasie.

Un dérèglement du SEC peut être la cause de plusieurs troubles. On peut citer par exemple un trouble du cycle veille-sommeil, une perte d’appétit, un trouble émotionnel ou psychiatrique, des maladies neurodégénératives.

Les composantes du SEC

Le SEC comprend plusieurs éléments:

  • les récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2
  • leurs ligands endogènes ou endocannabinoïdes, principalement l’anandamide et le 2-AG
  • les enzymes ou protéines de synthèse et de dégradation des endocannabinoïdes. 

Les ligands endogènes, à savoir l’anandamide et le 2-AG, sont des dérivés d’acide gras (oméga 6), issus des lipides des membranes cellulaires. Ces cellules en question sont les éthers et les esters, responsables de l’activation des récepteurs CB. Les endocannabinoïdes activent la signalisation des cannabinoïdes. L’anandamide se fixe au récepteur CB1, tandis que le 2-AG au récepteur CB2. 

Il existe aussi d’autres molécules endogènes qui ont un fonctionnement proche de celui des cannabinoïdes. En revanche, certaines d’entre elles ne semblent partager aucune affinité avec les récepteurs cannabinoïdes. C’est le cas du PEA et de l’OEA (récepteur alpha), qui se fixent plutôt à une isozyme bien spécifique. Cette dernière appartient à la classe des récepteurs nucléaires. Elle est aussi de la même classe que les facteurs de transcription PPARs.

Autre fait à savoir, les endocannabinoïdes ne sont pas systématiquement stockés dans l’organisme. En effet, ils sont produits à la demande, successivement à un stimulus biologique. Ils agissent localement et de manière transitoire. Après leur synthèse, ils se dégradent rapidement.

Génétique et signalisation

Les endocannabinoïdes comme l’anandamide et le 2-AG, ainsi que les delta 8 et delta 9-THC, le CBD, le CBN et toute série de phytocannabinoïdes, se lient aux récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2. Ils activent les deux récepteurs dont les effets sont dûs au couplage aux protéines G de type Gi/Go.

L’encodage des récepteurs est réalisé par des gènes liés à des chromosomes. Chez les humains, le locus du gène spécifique au CB1 appelé CNR1, se trouve sur un chromosome appelé 5q15. Celui du CB2, appelé CNR2, est situé sur le chromosome 1p36. 

La séquence codante du CNR1 comprend un exon codant pour une longue protéine de 472 acides aminés. Celle du CNR2 en possède aussi un pour une protéine de 360 acides aminés. L’identité des séquences des acides aminés de la protéine du récepteur CB1 est identique entre 97 et 99% à celle de tous les vertébrés. Celle du récepteur CB2 est presque à moitié identique à l”identité d’acide aminé du récepteur CB1.

Par ailleurs, les ligands endogènes ont des effets distincts à l’activation des récepteurs CB. 

  • L’anandamide est partiellement agoniste sur les répéteurs, avec plus d’affinité sur les récepteurs CB1.  
  • Le 2-AG se lie également aux récepteurs CBD avec une plus grande affinité sur les récepteurs CB1, à la différence que son effet est plus puissant et efficace que celui de son prédécesseur. 

Effets de l’activation des récepteurs cannabinoïdes

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Dans le système nerveux central, l’activation du récepteur CB1 a pour effet d’empêcher la libération de plusieurs neurotransmetteurs, entre autres les GABA, 5-HT, glutamate, acétylcholine, noradrénaline, dopamine, etc. Cette répression a lieu au niveau des synapses inhibitrices et excitatrices, et leurs effets peuvent durer à court et à long terme. Cela s’explique par un mécanisme de signalisation rétrograde. Ce même mécanisme permet aux endocannabinoïdes déjà synthétisés et libérés de se répandre en traversant la fente synaptique. C’est par ce chemin qu’ils rejoignent les récepteurs CB1 fixés aux terminaisons présynaptiques. Ce système de signalisation rétrograde régule la neurotransmission de manière précise dans le temps et dans l’espace. 

Au niveau des cellules immunitaires, l’activation des récepteurs CB2 a pour effet une répression de la libération des cytokines. Elle empêche aussi les macrophages et les neutrophiles de migrer, ayant pour effet de réguler le système immunitaire.

Conséquences d’un dérèglement du SEC

Les scientifiques estiment que certaines situations pathologiques sont liées à une déréglementation du SEC. En effet, il semble que les variations du fonctionnement du système peuvent renforcer l’immunité ou rendre plus vulnérable aux maladies. D’un point de vue thérapeutique, la modulation du SEC au moyen de la signalisation des récepteurs cannabinoïdes semble aussi prometteuse. Mais l’usage du cannabis THC et des cannabinoïdes psychoactifs reste un enjeu de taille dans le domaine thérapeutique. En effet, cibler le siège de la maladie ou ses symptômes sans affecter les autres parties du corps se révèle assez complexe. Toutefois, les études cliniques suggèrent que l’usage du cannabis THC à faible dose contre les douleurs neuropathiques aurait un bienfait thérapeutique, avec peu d’effets secondaires. 

Carence en endocannabinoïdes 

On parle de carence en endocannabinoïdes cliniques (CECD) lorsque les niveaux d’endocannabinoïdes sont en baisse. Jusqu’à ce jour, les causes de la CECD restent inconnues. Mais les scientifiques estiment qu’il peut s’agir d’un déséquilibre congénital des cannabinoïdes, ou simplement d’un déséquilibre passager. Cela peut être source de maladies chroniques, et pas que de symptômes. Par exemple, il est souvent associé à la fibromyalgie, au syndrôme du côlon irritable ou encore aux migraines. Le cannabis médical aurait permis aux patients atteints de pathologies liées au CECD de moins ressentir la douleur. Il en est de même pour le CBD. Paraît-il que le cannabinoïde inhibe la libération de la sérotonine, permettant de soulager la migraine et les symptômes associés. Dans le syndrome du côlon irritable, une supposée connexion avec la signalisation endocannabinoïde et sérotoninergique sont remises en cause. Une connexion ciblée sur les récepteurs CB pourrait soulager les symptômes du côlon irritable.

 

En résumé, le SEC est un réseau de cannabinoïdes répartis dans notre corps. C’est aussi un système de signalisation qui répond aux endocannabinoïdes et aux cannabinoïdes du cannabis. Son rôle dans la régulation de nos fonctions physiologiques et psychopathologiques est essentiel. Les ligands endogènes et les cannabinoïdes activent les récepteurs cannabinoïdes, permettant de maintenir l’homéostasie. Un déséquilibre du système peut être la cause de plusieurs troubles de santé, comme son équilibre peut aider à renforcer l’immunité. Découvrez dans cet article comment stimuler le système endocannabinoïde

 

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